Aus Wikipedia zum aktuellen Stand der Forschung der Corona-Behandlung
Ich verstehe das selbst auch kaum .. bisschen vielleicht, weil ich natürlich Ernährungslehre hatte und daher auch das in dem Text angesprochene Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) in der Schule gehabt habe.
Wer mag, kann sich das ja zwecks Weiterbildung zu dem Virus, der uns die Coronakrise gebracht hat, ja mal anschauen.
Mehr Grafiken als die, die ich hier mit reinstelle, findet Ihr im Link unten.
Den Text übernehme ich ganz.
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Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 (englisch Angiotensin-converting enzyme 2, kurz ACE2) ist eine Metallocarboxypeptidase und ein Typ-1-Transmembranprotein mit Homologie zum Angiotensin-konvertierenden Enzym (ACE), das hauptsächlich in Eukaryoten, aber auch in Bakterien vorkommt. ACE2 spielt eine wichtige Rolle im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das den Volumenhaushalt des menschlichen Körpers steuert und den Blutdruck reguliert.
PCR-Analysen ergeben, dass ACE2 im Herzen, sowie in der Lunge, Niere, im Endothel und im Magen-Darm-Trakt exprimiert ist.[1][2] Außerdem ist ACE2 ein Rezeptor für verschiedene Coronaviren, einschließlich SARS-CoV und SARS-CoV-2, um in Zellen zu gelangen.[3][4][5]
Das Zinkion wird im aktiven Zentrum durch die Aminosäurereste His374, His378, Glu402 und ein Wassermolekül (im nativen Zustand) koordiniert. Diese Aminosäurereste bilden zusammen das „HEXXH + E“-Motiv (H = Histidin, E = Glutaminsäure, X = unbekannte Aminosäure; siehe Einbuchstabencode), das bei Metalloproteasen im Clan MA konserviert ist. Das Chloridion wird durch die Reste Arg169, Trp477 und Lys481 in der Subdomäne II koordiniert.[6]
Bei der Reaktion wird zuerst der Enzym-Substrat-Komplex (in 1) zum tetraedrischen Zwischenprodukt (in 2) umgewandelt. Dafür führt das Zink-gebundene Wassermolekül einen nukleophilen Angriff auf die Carbonylgruppe des Peptids aus (1), was zu einer Protonenübertragung vom Wassermolekül zum Aminosäurerest Glu375 führt. Gleichzeitig wird ein Proton von His505 zum Stickstoffatom der abzuspaltenden Aminosäure übertragen (2). Danach folgt der Zerfall des tetraedrischen Zwischenproduktes und die Spaltung der Peptidbindung (3), was zur Protonenübertragung von Glu375 zur freien Aminogruppe der abgespaltenen Aminosäure führt (4). Anschließend wird ein Proton von der Carboxygruppe des Oligopeptids zu His505 direkt (5) oder indirekt durch Protonenaustausch mit dem Lösungsmittel zurückübertragen.[6]
Das S-Protein von SARS-CoV setzt sich aus zwei Untereinheiten zusammen. Die S1-Untereinheit enthält die rezeptorbindende Domäne (englisch receptor-binding domain, RBD), das an ACE2 binden kann. Bei Bindung der RBD an ACE2 verursacht dies Konformationsänderungen in der S2-Untereinheit, die eine Fusion der Virushülle mit der Zellmembran erleichtern.[15] Die Aminosäurereste 424–494 der RBD bilden das rezeptorbindende Motiv (englisch receptor-binding motif, RBM). Innerhalb der 14 Reste des RBM, die in direktem Kontakt mit 18 Resten des ACE2 stehen, sind sechs von denen Tyrosinreste, die zur spezifischen Erkennung von ACE2 beitragen. Außerdem tragen mehrere Cysteinreste durch die Ausbildung von Disulfidbrücken ebenfalls zur Erkennung bei. Die Aminosäurereste Asn479 und Thr487 des RBM haben Einfluss auf den Krankheitsverlauf von SARS sowie den SARS-CoV-Tropismus. Asn479 ist in den meisten SARS-CoV-S-Proteinsequenzen des Menschen vorhanden. Jegliche Änderungen in den Positionen 479 und 487 der Aminosäuresequenz der RBD können Einfluss auf zoonotische Übertragungen oder Mensch-zu-Mensch-Übertragungen haben.[16][17] Für eine zoonotische Übertragung (im Falle von SARS eine Übertragung von SARS-CoV des Larvenrollers auf den Menschen) besitzt die RBD des Larvenrollers an Position 479 einen Lysinrest, der zu sterischen Hinderungen und elektrostatischen Interferenzen mit Reste der N-terminalen Helix vom ACE2 wie His34 führt. Bei einer Lys479→Asn479-Mutation werden die hinderlichen Interaktionen mit der N-terminalen Helix vermieden und die Affinität zwischen RBD und ACE2 erhöht, sodass sie eine Rolle bei der zoonotischen Übertragung spielen könnte. Außerdem dienen die in einer hydrophoben Umgebung gebildeten Salzbrücken zwischen Lys31 und Glu35 des menschlichen ACE2 zur Freisetzung von Bindungsenergie und damit zur Erhöhung der Virus-Rezeptor-Interaktionen. Thr487 erhöht ebenfalls die Affinität zwischen RBD und ACE2. Die γ-Methylgruppe von Thr487 sorgt dafür, dass die Seitenkette von Lys353 am ACE2 so positioniert wird, dass eine Salzbrücke mit Asp38 am ACE2 ausgebildet wird und könnte somit eine Rolle bei der Mensch-zu-Mensch-Übertragung spielen.[18][4][19]
Die Behandlung mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS-Inhibitoren) hat Einfluss auf das Ausmaß der Infektion.[24] Verschiedene RAAS-Inhibitoren haben jeweils unterschiedliche Einflüsse auf das ACE2-Niveau. Bei Lewis-Ratten (in den 1950er Jahren entwickelte Laborratten) ist bei Verabreichung von entweder ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern das Ace2-mRNA-Niveau im Vergleich zu Ratten, die Placebos erhielten, erhöht. Insbesondere im Herzen der Ratte ist das Ace2-mRNA-Niveau bei Behandlung mit Lisinopril um das 4,7-Fache und bei Behandlung mit Losartan um das 2,8-Fache erhöht. Im Vergleich zum Placebo ist die ACE2-Aktivität bei einer Lisinopril-Behandlung, jedoch nicht bei einer Losartan-Behandlung, erhöht.[25] Bei einer Behandlung mit Captopril kann die ACE2-Expression in Ratten mit akutem Lungenversagen deutlich erhöht werden.[26] Bei Rattenmodellen zum akuten Lungenversagen ist die ACE-Aktivität und Angiotensin-II-Expression erhöht, wohingegen die ACE2-Aktivität und Angiotensin-(1-7)-Expression reduziert ist.[27][22]
Während gezeigt wurde, dass Angiotensin-Rezeptorblocker und Mineralocorticoid-Rezeptorblocker die ACE2-Expression und -Aktivität in verschiedenen experimentellen und klinischen Modellen erhöhen,[28][29] wird bei Verabreichung von ACE-Inhibitoren das Ace2-mRNA-Niveau des Herzens erhöht, hatte jedoch in experimentellen Modellen keinen Einfluss auf die ACE2-Aktivität.[30] Darüber hinaus war in einem Tiermodell zur diabetischen Nephropathie die Verabreichung von Aliskiren (einem direkten Renininhibitor) mit einer Reduzierung der ACE2-Expression verbunden.[31] Zur Behandlung von COVID-19 wurde im YouAn-Krankenhaus in Peking (chinesisch 北京佑安医院) die intravenöse Transplantation von ACE2-negativen mesenchymalen Stammzellen (MSC) eingesetzt, insbesondere für Patienten im kritischen Zustand.[32]
Klinische Bedenken gibt es hinsichtlich der ACE2-Regulierung mit RAAS-Inhibitoren und Statinen zur Behandlung von COVID-19.[33][34][35]
Das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat eine klinische Prüfung eines rekombinanten ACE2 an schwer erkrankten COVID-19-Patienten genehmigt.[36]
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LG
Renate
Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 (englisch Angiotensin-converting enzyme 2, kurz ACE2) ist eine Metallocarboxypeptidase und ein Typ-1-Transmembranprotein mit Homologie zum Angiotensin-konvertierenden Enzym (ACE), das hauptsächlich in Eukaryoten, aber auch in Bakterien vorkommt. ACE2 spielt eine wichtige Rolle im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das den Volumenhaushalt des menschlichen Körpers steuert und den Blutdruck reguliert.
PCR-Analysen ergeben, dass ACE2 im Herzen, sowie in der Lunge, Niere, im Endothel und im Magen-Darm-Trakt exprimiert ist.[1][2] Außerdem ist ACE2 ein Rezeptor für verschiedene Coronaviren, einschließlich SARS-CoV und SARS-CoV-2, um in Zellen zu gelangen.[3][4][5]
Struktur
ACE2 enthält 20 α-helikale Segmente und neun 310-Helices, die zusammen ca. 62 % der Struktur ausmachen. Außerdem besitzt ACE2 sechs kurze β-Faltblatt-Segmente, die ca. 3,5 % der Struktur ausmachen. Die extrazelluläre Region des menschlichen ACE2 besteht aus zwei Domänen, zum einen die Zink-Metallopeptidase-Domäne und zum anderen die C-terminale Collectrin-Homologie-Domäne, die ungeordnet vorliegt. Die Metallopeptidase-Domäne kann weiterhin in zwei Subdomänen (I und II) unterteilt werden, zwischen denen sich das aktive Zentrum befindet. Die Subdomäne I enthält den N-Terminus sowie das Zinkion und die Subdomäne II den C-Terminus. Beide Subdomänen sind mit einer α-Helix verbunden.Das Zinkion wird im aktiven Zentrum durch die Aminosäurereste His374, His378, Glu402 und ein Wassermolekül (im nativen Zustand) koordiniert. Diese Aminosäurereste bilden zusammen das „HEXXH + E“-Motiv (H = Histidin, E = Glutaminsäure, X = unbekannte Aminosäure; siehe Einbuchstabencode), das bei Metalloproteasen im Clan MA konserviert ist. Das Chloridion wird durch die Reste Arg169, Trp477 und Lys481 in der Subdomäne II koordiniert.[6]
Physiologische Funktion
Schutzwirkung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Angiotensin II, der Hauptakteur des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, bindet sich hauptsächlich am Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 (AT1-Rezeptor) und verursacht somit Zellwachstum, -proliferation und -migration. Diese Prozesse beeinflussen bei Fehlregulation das Remodeling des Herzens und des Blutgefäßsystems, was zu unterschiedlichen Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen kann. Die sogenannte konterregulatorische Achse des RAAS (englisch counter-regulatory axis), die vom Enzym ACE2 und seinen Produkten Angiotensin-(1-9) und Angiotensin-(1-7) ausgeht, wobei Angiotensin-(1-7) durch Bindung an den Mas-Rezeptor die Wirkung von Angiotensin II hemmt, nimmt eine schützende Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein. Durch die Bindung von Angiotensin-(1-9) am Angiotensin-II-Rezeptor Typ 2 (AT2-Rezeptor) im Herzen, kommt es zur Reduzierung der Kollagensynthese und somit zur Reduzierung der Fibrose des Herzens, sowie durch Abnahme der Rho-Kinase-Aktivität zur Abschwächung der Hypertrophie des Herzens. Die Bindung von Angiotensin-(1-9) am AT2-Rezeptor in Blutgefäßen befördert die Vasodilatation durch erhöhte NO-Konzentration oder durch Crosstalk mit dem BK2-Rezeptor.[7]Mechanismus
ACE2 katalysiert die Hydrolyse von Peptidbindungen am C-terminalen Ende mithilfe eines Zinkions im aktiven Zentrum. Beim Octapeptid Angiotensin II als Substrat entstehen das Heptapeptid Angiotensin-(1-7) und die Aminosäure L-Phenylalanin.[8] Beim Decapeptid Angiotensin I als Substrat entstehen das Nonapeptid Angiotensin-(1-9) und die Aminosäure L-Leucin.[9][10] Zur vereinfachten Darstellung des Reaktionsmechanismus wird ein allgemeines Peptid als Substrat eingesetzt.Bei der Reaktion wird zuerst der Enzym-Substrat-Komplex (in 1) zum tetraedrischen Zwischenprodukt (in 2) umgewandelt. Dafür führt das Zink-gebundene Wassermolekül einen nukleophilen Angriff auf die Carbonylgruppe des Peptids aus (1), was zu einer Protonenübertragung vom Wassermolekül zum Aminosäurerest Glu375 führt. Gleichzeitig wird ein Proton von His505 zum Stickstoffatom der abzuspaltenden Aminosäure übertragen (2). Danach folgt der Zerfall des tetraedrischen Zwischenproduktes und die Spaltung der Peptidbindung (3), was zur Protonenübertragung von Glu375 zur freien Aminogruppe der abgespaltenen Aminosäure führt (4). Anschließend wird ein Proton von der Carboxygruppe des Oligopeptids zu His505 direkt (5) oder indirekt durch Protonenaustausch mit dem Lösungsmittel zurückübertragen.[6]
SARS-CoV
Das SARS-assoziierte Coronavirus (SARS-CoV) ist in der Lage, mithilfe des Spike (S)-Proteins der Virushülle an das menschliche Enzym ACE2 zu binden.[11] Durch den Transport des ACE2-Virus-Komplexes zu den Endosomen wird das S-Protein durch die Endopeptidase Cathepsin L gespalten,[12] sodass das Virus durch pH-abhängige und rezeptorvermittelte Endocytose (die Clathrin- und Caveolae-unabhängig erfolgt) in die Zelle gelangt.[13] Eine weitere Möglichkeit zum Zelleintritt ist die Aktivierung des S-Proteins durch TMPRSS2 und die daraus resultierende Membranfusion an der Zelloberfläche.[14]Das S-Protein von SARS-CoV setzt sich aus zwei Untereinheiten zusammen. Die S1-Untereinheit enthält die rezeptorbindende Domäne (englisch receptor-binding domain, RBD), das an ACE2 binden kann. Bei Bindung der RBD an ACE2 verursacht dies Konformationsänderungen in der S2-Untereinheit, die eine Fusion der Virushülle mit der Zellmembran erleichtern.[15] Die Aminosäurereste 424–494 der RBD bilden das rezeptorbindende Motiv (englisch receptor-binding motif, RBM). Innerhalb der 14 Reste des RBM, die in direktem Kontakt mit 18 Resten des ACE2 stehen, sind sechs von denen Tyrosinreste, die zur spezifischen Erkennung von ACE2 beitragen. Außerdem tragen mehrere Cysteinreste durch die Ausbildung von Disulfidbrücken ebenfalls zur Erkennung bei. Die Aminosäurereste Asn479 und Thr487 des RBM haben Einfluss auf den Krankheitsverlauf von SARS sowie den SARS-CoV-Tropismus. Asn479 ist in den meisten SARS-CoV-S-Proteinsequenzen des Menschen vorhanden. Jegliche Änderungen in den Positionen 479 und 487 der Aminosäuresequenz der RBD können Einfluss auf zoonotische Übertragungen oder Mensch-zu-Mensch-Übertragungen haben.[16][17] Für eine zoonotische Übertragung (im Falle von SARS eine Übertragung von SARS-CoV des Larvenrollers auf den Menschen) besitzt die RBD des Larvenrollers an Position 479 einen Lysinrest, der zu sterischen Hinderungen und elektrostatischen Interferenzen mit Reste der N-terminalen Helix vom ACE2 wie His34 führt. Bei einer Lys479→Asn479-Mutation werden die hinderlichen Interaktionen mit der N-terminalen Helix vermieden und die Affinität zwischen RBD und ACE2 erhöht, sodass sie eine Rolle bei der zoonotischen Übertragung spielen könnte. Außerdem dienen die in einer hydrophoben Umgebung gebildeten Salzbrücken zwischen Lys31 und Glu35 des menschlichen ACE2 zur Freisetzung von Bindungsenergie und damit zur Erhöhung der Virus-Rezeptor-Interaktionen. Thr487 erhöht ebenfalls die Affinität zwischen RBD und ACE2. Die γ-Methylgruppe von Thr487 sorgt dafür, dass die Seitenkette von Lys353 am ACE2 so positioniert wird, dass eine Salzbrücke mit Asp38 am ACE2 ausgebildet wird und könnte somit eine Rolle bei der Mensch-zu-Mensch-Übertragung spielen.[18][4][19]
SARS-CoV-2
Die SARS-CoV-2-Infektion wird durch die Bindung des Spike-Proteins des Virus an ACE2 ausgelöst. Für diesen Prozess ist die Mitwirkung der Serinprotease TMPRSS2 notwendig.[21] SARS-CoV-2 dringt hauptsächlich in Alveolarepithelzellen ein, was zu respiratorischen Symptomen führt. Diese Symptome sind bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankung schwerwiegender, aufgrund einer vermutlich erhöhten ACE2-Sekretion im Vergleich zu gesunden Personen. Die sogenannte konterregulatorische Achse (englisch counter-regulatory axis) des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), die vom Enzym ACE2 und seinen Produkten Angiotensin-(1-9) und Angiotensin-(1-7) ausgeht, nimmt eine schützende Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein. ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) können das Angiotensin-II-Niveau reduzieren und können somit die konterregulatorische Achse aktivieren. Dabei wird durch die Erhöhung des ACE2-Niveaus das Gleichgewicht in Richtung der konterregulatorischen Achse verschoben, die entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen hat und somit dem Herzen und der Lunge Schutz bieten.[22] Außerdem führt die SARS-CoV-2-Infektion über ACE2 zur entzündungsfördernden Zytokinfreisetzung über die Angiotensin-II-AT1R-Achse und stellt somit ein mögliches therapeutisches Target über die IL-6-STAT3-Achse dar.[23]Die Behandlung mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS-Inhibitoren) hat Einfluss auf das Ausmaß der Infektion.[24] Verschiedene RAAS-Inhibitoren haben jeweils unterschiedliche Einflüsse auf das ACE2-Niveau. Bei Lewis-Ratten (in den 1950er Jahren entwickelte Laborratten) ist bei Verabreichung von entweder ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern das Ace2-mRNA-Niveau im Vergleich zu Ratten, die Placebos erhielten, erhöht. Insbesondere im Herzen der Ratte ist das Ace2-mRNA-Niveau bei Behandlung mit Lisinopril um das 4,7-Fache und bei Behandlung mit Losartan um das 2,8-Fache erhöht. Im Vergleich zum Placebo ist die ACE2-Aktivität bei einer Lisinopril-Behandlung, jedoch nicht bei einer Losartan-Behandlung, erhöht.[25] Bei einer Behandlung mit Captopril kann die ACE2-Expression in Ratten mit akutem Lungenversagen deutlich erhöht werden.[26] Bei Rattenmodellen zum akuten Lungenversagen ist die ACE-Aktivität und Angiotensin-II-Expression erhöht, wohingegen die ACE2-Aktivität und Angiotensin-(1-7)-Expression reduziert ist.[27][22]
Während gezeigt wurde, dass Angiotensin-Rezeptorblocker und Mineralocorticoid-Rezeptorblocker die ACE2-Expression und -Aktivität in verschiedenen experimentellen und klinischen Modellen erhöhen,[28][29] wird bei Verabreichung von ACE-Inhibitoren das Ace2-mRNA-Niveau des Herzens erhöht, hatte jedoch in experimentellen Modellen keinen Einfluss auf die ACE2-Aktivität.[30] Darüber hinaus war in einem Tiermodell zur diabetischen Nephropathie die Verabreichung von Aliskiren (einem direkten Renininhibitor) mit einer Reduzierung der ACE2-Expression verbunden.[31] Zur Behandlung von COVID-19 wurde im YouAn-Krankenhaus in Peking (chinesisch 北京佑安医院) die intravenöse Transplantation von ACE2-negativen mesenchymalen Stammzellen (MSC) eingesetzt, insbesondere für Patienten im kritischen Zustand.[32]
Klinische Bedenken gibt es hinsichtlich der ACE2-Regulierung mit RAAS-Inhibitoren und Statinen zur Behandlung von COVID-19.[33][34][35]
Das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat eine klinische Prüfung eines rekombinanten ACE2 an schwer erkrankten COVID-19-Patienten genehmigt.[36]
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